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篇1

臨床研究顯示，冠狀動脈粥樣硬化的病人超過一半是以突然死亡和心肌梗死為首要臨床表現［1］。另外，用傳統的危險分級法歸類為中度危險的病人，大約有2/3的人發生急性冠脈綜合征［23］。因此，很明顯我們需要更好的方法來早期發現、早期診斷AS，從而達到早期防治AS的目的。

現有手段如血管造影、磁共振血管造影、CT血管造影等對AS有一定的診斷價值。血管內超聲可以判斷斑塊的大致成分，但都為創傷性檢查，應用受限。上述這些僅依靠形態學改變的診斷手段只有在粥樣斑塊足夠大、血管狹窄達到一定程度時才能發揮作用，對早期發現以代謝紊亂為特征的AS有其固有的局限性［4］。核醫學顯像是目前唯一能定性、定量反映組織器官血流、代謝及功能改變的影像學方法，因而，利用核素標記參與AS形成的中間物質來進行顯像，從分子水平闡明動脈粥樣硬化病變組織基因表達的異常、受體密度和功能的變化、生化代謝變化及細胞信息轉導等，為臨床診斷、治療和對疾病的研究提供分子水平信息［5］。

AS是由血成分和血管壁復雜的相互作用引起的，包括內皮損傷、單核細胞聚集、平滑肌細胞增殖及脂質聚集。這些不同成分的出現標志著斑塊的不同時期的演進［6］。例如：巨噬細胞和平滑肌細胞的過度聚集預示著斑塊破裂的可能性大；平滑肌細胞活性的增高可造成管腔直徑的顯著下降；成熟斑塊可并發阻塞性血栓。有著高膠原含量的纖維斑塊表現為一個穩定的過程。評價AS的標準診斷技術都是以描繪管腔狹窄為目的，至今還沒有可以清楚地顯示AS斑塊內部組成部分的技術。近來研究顯示，巨噬細胞、血小板、平滑肌細胞、脂質以及纖維素等可以被用來作為無創性AS放射性標記的單克隆抗體顯像的特異性靶點［78］。

1 代謝顯像

巨噬細胞在AS形成過程中起著重要作用，包括脂紋期、炎癥細胞降解纖維帽、最終導致斑塊的侵蝕及破裂以及血栓的形成。Kubota等首次提到腫瘤中巨噬細胞對18F氟脫氧葡萄糖（18Ffluorodeoxyglcose，18FFDG）的攝取，這個發現提示了應用18FFDG顯示AS斑塊中巨噬細胞的可能性。

Lederman等［9］研究發現，在高脂飲食兔AS模型的髂動脈病變部位18FFDG攝取是正常的4倍；組織化學分析證實，病變血管的巨噬細胞和平滑肌細胞密度明顯高于正常血管。研究說明了18FFDG PET具有體內監測斑塊的潛力。另外Hanif等［10］臨床病例研究發現，8例出現癥狀的頸總動脈粥樣硬化的患者行18FFDG PET顯像，注射顯像劑后3 h內可見18FFDG攝取，該結果也被CT血管造影證實［11］。Davies等［12］報道，聯合18FFDG PET和高分辨率磁共振可以半定量評價狹窄和非狹窄斑塊的炎癥改變程度，并有可能用來預測栓塞發生的概率。

最近研究99mTcannexin Ⅴ和18FFDG在AS斑塊顯像中的區別時發現，在主動脈粥樣斑塊內18FFDG的相對高吸收為斑塊的探測提供了高敏感性［13］。同時斑塊內巨噬細胞的活性也是引起斑塊破裂的主要因素，因此可用18FFDG PET定量顯像顯示不穩定性斑塊［11，14］。

2 靶向平滑肌細胞成像

平滑肌細胞增殖是AS疾病形成的重要環節之一。Z2D3雜交瘤細胞系產生一種IgM型單克隆抗體，能特異性地與人AS斑塊中增殖的平滑肌細胞上的抗原結合［1516］。Narula等［15］也發現這種抗體能在兔主動脈上的實驗型AS斑塊發生特異性的相互交叉反應，且并不與人和兔的正常動脈結合。抗體特異性靶向增殖細胞抗原類的相對免疫組織化學，就像某種特異性靶向平滑肌α肌動蛋白，證實了Z2D3靶向增殖的平滑肌細胞的特異性。

基于以上實驗前提，Carrio等［17］在1998年用111In標記抗人AS斑塊中增殖的平滑肌細胞抗原的單克隆抗體片段—鼠/人嵌合型抗體Z2D3F（ab′）2，結果發現可在AS模型上迅速定位于AS斑塊。實驗用11例經過血管造影術和多普勒超聲確診的病人，111In標記的Z2D3抗體注入體內，4、24、48和72 h后SPECT顯像，頸動脈內膜剝離術后的標本進行顯像、稱重以及免疫染色分析。結果顯示，在所有病例中標記物注射4 h后SPECT顯像均能檢測到頸動脈斑塊內Z2D3的吸收，其中有5例是雙側均有抗體吸收。SPECT顯像證實了AS斑塊標記物的局部吸收，同時標記后的抗體顯像部位與經血管造影術證實的斑塊位置是一致的。頸動脈內膜剝離標本的免疫組織化學分析，進一步證實了斑塊內Z2D3的聚集區域包含平滑肌細胞。

同時Carrio等進一步發展出經負電荷修飾的111 In2(DTPA 2PL)2Z2D3F(ab′)2也在動物模型上顯示出潛在的應用價值，但單抗的來源及過敏反應問題，使得用于臨床仍有一定困難。

3 靶向凋亡細胞成像

盡管AS斑塊不穩定性的機制尚不明確，但有研究指出，斑塊中細胞死亡可能促使和加快斑塊破裂［18］。AS時巨噬細胞及平滑肌細胞凋亡增加，凋亡導致斑塊不穩定及破裂，因而檢測動脈粥樣硬化內的凋亡細胞是證實高危斑塊的另一影像學策略。

不穩定性斑塊的病理學特征為大脂核（占斑塊面積的40%）、薄纖維帽（缺少平滑肌細胞和膠原）、纖維帽和外膜有炎癥細胞浸潤。脂質核心周圍有大量巨噬細胞，巨噬細胞凋亡使壞死核心的體積增大從而增加了斑塊的不穩定性［19］。同時，纖維帽內的平滑肌細胞凋亡可能導致一種纖維帽變薄的慢性過程［20］。凋亡常發生在斑塊的纖維帽和肩部的平滑肌細胞以及脂質核心內的巨噬細胞。

膜聯蛋白（annexin Ⅴ）是一種生理性蛋白，參與膜轉運及膜表面其他一系列依賴于鈣調蛋白的活動，分布于心肌細胞、內皮細胞和成纖維細胞中。annexin Ⅴ與凋亡的巨噬細胞和平滑肌細胞外在表達的磷脂酰絲氨酸有很高的親和力，當細胞凋亡時annexin Ⅴ可與磷脂酰絲氨酸結合［21］，同時，annexin Ⅴ可以很方便地以放射性锝進行標記。因此，放射標記的annexin Ⅴ已被應用于多種凋亡細胞的檢測。

目前，99mTcannexin Ⅴ SPECT顯像在豬冠狀動脈粥樣硬化模型中已經被研究［22］。結果顯示，在冠狀動脈損傷后接受高脂飲食的動物模型中，22例中就有13例在AS斑塊處有99mTcannexin Ⅴ的高度聚集。在另一組用球囊損傷兔子的主動脈而形成AS的實驗中，用相同的標記物99mTcannexin Ⅴ在體測定斑塊，組織學上證實了平滑肌及巨噬細胞的凋亡與標記物的聚集有密切的相關性［23］。

可見，將活體實驗性AS凋亡細胞作為靶組織，利用99mTcannexin Ⅴ體內顯像技術無創性檢測不穩定性AS斑塊的方法是可行的。現核醫學技術已從動物研究開始轉向臨床前實驗。

4 二磷酸腺苷(ADP)類似物Ap4A成像

AS時，ADP介導的血小板聚集在AS斑塊和動脈血栓的形成過程中起著重要作用［24］，ADP競爭性類似物四磷酸二腺苷（Ap4A）是由許多細胞分泌釋放，并通過P2嘌呤受體或腺苷受體（A1、A2、A3）在調控細胞生長、分化及信息傳遞過程中起重要作用［25］，且是競爭性ADP介導的血小板聚集抑制劑，而血小板的聚集是AS及血栓形成過程中的重要環節，Ap4A參與其中，這就為Ap4A核素顯示AS斑塊提供可行性。

有學者認為，此類化合物通過兩種機制聚集在AS斑塊：（1）通過血小板上的血小板P2T受體與血小板結合，抑制血小板聚集；（2）與AS斑塊中巨噬細胞、單核細胞和平滑肌細胞上大量表達的P2x和P2y嘌呤受體結合。在此基礎上，曹衛等［26］進行了99mTcAp4A顯像探測AS斑塊的動物實驗研究，觀察99mTcAp4A在昆明種小鼠體內的生物分布并測定AS模型家兔病灶斑塊/血液、病灶斑塊/無斑塊動脈壁的放射性比值，進行腹主動脈宏觀放射自顯影及正常家兔與AS家兔體外、體內顯像。

結果顯示99mTcAp4A在小鼠血液內清除迅速，粥樣硬化組自顯影膠片上的曝光黑影與肉眼可見的AS斑塊有良好的一致性。體外顯像：正常家兔組腹主動脈未顯影，粥樣硬化組腹主動脈放射性濃聚清晰可見。體內顯像：粥樣硬化組家兔的腹主動脈在注射99mTcAp4A后15～30 min與正常家兔組相比放射性濃聚明顯增強，并持續到注藥后3 h，說明了99mTcAp4A是一種有潛力的可快速顯示AS斑塊形成的顯像劑。

5 靶向基因顯像

任何一種疾病都有可能從基因類型找到相應的改變，這種基因水平上的改變要遠遠早于功能和形態學上的改變。因此，只要靶基因或mRNA有過度表達，便可人工合成相應的寡核苷酸，制成核素標記的分子探針，利用核素顯像早期、特異性地診斷多種疾病。

平滑肌增殖和遷移與AS的發生密切相關，而這種增殖與原癌基因vsis、efos和cmyc等的激活并高水平表達有關系。Qin等［27］研究發現，增殖期血管平滑肌細胞對原癌基因cmyc反義探針攝取增高，99mTc標記cmyc反義寡核苷酸(antisenseoligonucleotide，ASON)行斑塊顯像也獲得了陽性結果。Zhang等［28］用99mTc標記針對增殖細胞核抗原mRNA的ASON作為探針，發現其能被增殖旺盛的血管平滑肌細胞選擇性攝取，為動物模型AS斑塊顯像奠定了充分的基礎。因此，99mTc標記ASON探針有望成為新的顯像劑，在分子水平上進行AS病變的早期、特異性診斷。

AS病理過程中有著不同的分子機制，所以可以通過不同的分子影像學及核醫學技術針對不同的分子靶目標進行成像，從而達到早期發現與診斷AS病變，而這些早期分子事件的顯示可給予臨床醫生更多的信息，對指導進行適當的干預治療有著重要的臨床價值。上述幾種成像方法相信在不久的將來就能運用到臨床上，隨著分子影像學與核醫學的不斷發展，新的成像靶的發現、靶向對比劑的設計與開發為日后更早期的診斷AS提供了更多的機會。

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